Tese

Planejamento de inibidores da enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi candidatos a fármacos contra a doença de Chagas (2017)

• Authors:
  • Souza, Mariana Laureano de
  • Andricopulo, Adriano Defini (Orientador)
• Autor USP: SOUZA, MARIANA LAUREANO DE - IFSC
• Unidade: IFSC
• Subjects: DOENÇA DE CHAGAS; TRYPANOSOMA CRUZI; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; QUÍMICA MÉDICA
• Keywords: Trypanosoma cruzi; Chagas´ disease; Cruzain; Cruzaína; Drug design; Medicinal chemistry
• Language: Português
• Abstract: A doença de Chagas, uma infecção causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é um grave problema de saúde pública. Atualmente, cerca de dez milhões de pessoas em todo o mundo estão infectadas, sendo que a situação é mais crítica na América Latina, onde a doença é endêmica. A necessidade de novas alternativas terapêuticas é grande, pois os fármacos disponíveis apresentam sérias limitações, como baixa eficácia e alta toxicidade. A enzima cruzaína, uma cisteíno-protease essencial à sobrevivência do parasita, é considerada um importante alvo para o desenvolvimento de novos agentes antichagásicos. Neste trabalho, o objetivo foi o desenvolvimento de novos inibidores da enzima cruzaína empregando como modelo um composto hit (1) com propriedades anti-T. cruzi. Este inibidor competitivo (um derivado imidazólico), que apresenta elevada potência e afinidade contra a enzima alvo (IC50 = 1 µM e Ki = 120 nM, respectivamente), foi identificado em trabalhos anteriores de nosso grupo por meio da integração de técnicas computacionais (triagem virtual) e experimentais (avaliação bioquímica in vitro). A presente proposta de planejamento molecular, empregando métodos de química medicinal, levou a investigação de padrões estruturais explorando a complementaridade entre as moléculas pequenas e os resíduos de aminoácidos dos subsítios da cruzaína. Um conjunto promissor de 38 compostos foi planejado, sintetizado e avaliado em ensaios in vitro frente à enzima cruzaína e posteriormente, contra oparasita. Entre os derivados do composto hit (1), que apresentaram valores de IC50 contra a enzima alvo na faixa nano- e micromolar, destaca-se o composto 14 (IC50 = 120 nM e Ki = 20 nM), um inibidor competitivo, potente e de alta afinidade contra a enzima alvo, que também apresentou atividade in vitro e in vivo contra o parasita. A integração de métodos experimentais e computacionais foi útil no processo de otimização de inibidores inéditos da cruzaína. As relações entre a estrutura e atividade obtidas são de grande relevância para o desenvolvimento de candidatos a novos fármacos para a terapia da doença de Chagas
• Imprenta:
  • Publisher place: São Carlos
  • Date published: 2017
• Data da defesa: 16.05.2017


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• ABNT

  SOUZA, Mariana Laureano de. Planejamento de inibidores da enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi candidatos a fármacos contra a doença de Chagas. 2017. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2017. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-11092017-163853/. Acesso em: 29 maio 2024.

• APA

  Souza, M. L. de. (2017). Planejamento de inibidores da enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi candidatos a fármacos contra a doença de Chagas (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-11092017-163853/

• NLM

  Souza ML de. Planejamento de inibidores da enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi candidatos a fármacos contra a doença de Chagas [Internet]. 2017 ;[citado 2024 maio 29 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-11092017-163853/

• Vancouver

  Souza ML de. Planejamento de inibidores da enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi candidatos a fármacos contra a doença de Chagas [Internet]. 2017 ;[citado 2024 maio 29 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-11092017-163853/

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