Descoberta de derivados de marinoquinolina como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i> (2022)
- Authors:
- Autor USP: SOUZA, GUILHERME EDUARDO DE - IFSC
- Unidade: IFSC
- Sigla do Departamento: FCI
- DOI: 10.11606/T.76.2022.tde-19072022-140332
- Subjects: ANTIMALÁRICOS; MALÁRIA; PLASMODIUM FALCIPARUM; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
- Keywords: <i>Plasmodium</i>; Antimalarials; Antimaláricos; Descoberta de fármacos; Drug discovery; Malaria; Marinoquinolinas; Marinoquinolines; Resistance; Resistência
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A malária é a doença tropical com maior taxa de mortalidade global. O surgimento de resistência às terapias de primeira linha reforça a necessidade de descoberta e desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. O objetivo deste trabalho foi a descoberta de novos derivados marinoquinolínicos (pirrolo[2,3-c]quinolínicos) como inibidores do desenvolvimento da forma assexuada de Plasmodium falciparum. Nesse sentido, as posições 1, 3, 4 e 7 do núcleo marinoquinolínico foram exploradas para a obtenção de derivados mais potentes e seletivos. Um total de 167 compostos foram sintetizados e tiveram sua atividade biológica avaliada quanto a potência inibitória in vitro, citotoxicidade e seletividade. Os estudos da relação entre estrutura e atividade (SAR) dos derivados marinoquinolínicos levaram à identificação do composto 90 como o derivado mais potente e seletivo da série (IC503D7 = 0,14 μM; IC50HepG2 > 12,5 μM; SI > 89). Ensaios conduzidos com compostos representativos da série mostraram que as marinoquinolinas possuem baixa propensão em selecionar parasitos resistentes. Ensaios de microscopia confocal de fluorescência mostraram que as marinoquinolinas se distribuem de forma difusa no interior do P. falciparum. Estudos de investigação do mecanismo de ação indicaram que as marinoquinolinas não atuam através da inibição da biossíntese de isoprenoides, porém são capazes de inibir cisteíno-proteases citoplasmáticas do parasito. A avaliação do representante da série 151 frente aum painel de cepas resistentes forneceu novas evidências de que marinoquinolinas possuem mecanismo de ação antiplasmodial diferente ao dos antimaláricos como cloroquina, pirimetamina, sulfadoxina, mefloquina, atovaquona e MMV692848. Além disso, 151 foi capaz de eliminar parasitos que já possuem resistência a esses antimaláricos. Em conclusão, a série das marinoquinolinas possui considerável potencial, demonstrado pela alta potência e seletividade dos membros da série, aliada ao baixo efeito tóxico em células hepáticas, o mecanismo de ação diferente ao dos fármacos-padrão, o rápido efeito na inibição do crescimento parasitário e a pronunciada atividade inibitória frente as cepas resistentes do parasito. Portanto, esse conjunto de propriedades antiplasmodial dão suporte ao planejamento racional de novos derivados com propriedades otimizadas visando o desenvolvimento da próxima geração de fármacos antimaláricos
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- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2022
- Data da defesa: 06.04.2022
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- Cor do Acesso Aberto: gold
- Licença: cc-by-nc-sa
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ABNT
SOUZA, Guilherme Eduardo de. Descoberta de derivados de marinoquinolina como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>. 2022. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2022. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-19072022-140332/. Acesso em: 11 jun. 2024. -
APA
Souza, G. E. de. (2022). Descoberta de derivados de marinoquinolina como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i> (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-19072022-140332/ -
NLM
Souza GE de. Descoberta de derivados de marinoquinolina como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i> [Internet]. 2022 ;[citado 2024 jun. 11 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-19072022-140332/ -
Vancouver
Souza GE de. Descoberta de derivados de marinoquinolina como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i> [Internet]. 2022 ;[citado 2024 jun. 11 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-19072022-140332/ - Descoberta de derivados de marinoquinolina como inibidores de <i>Plasmodium falciparum</i>
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Informações sobre o DOI: 10.11606/T.76.2022.tde-19072022-140332 (Fonte: oaDOI API)
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